Antidigitalis Fab fragment

Antidot mod digitalisglykosider.

PRÆPARAT

Digoxin Immune Fab (Ovine), (DigiFab®). Pulver til injektionsvæske 40 mg.
Placering: Speciallager/ Rigshospitalets Traumecenter (tlf. 3545 3193) og Aarhus Universitetshospital, Akutafdelingen, Skadestuen (tlf. 7846 2717)
Beholdning: Hætteglas à 40 mg; Minimumsbeholdning er 20 hætteglas.

INDIKATION

Forgiftning med digitalisglykosider, fx digoxin (lægemiddel), digitoxin (Fingerbøl, Digitalis purpurea), oleandrin (Oleander Sp.), bufotoksin (Skruptudse, Bufo bufo).

Absolut behandlingsindikation ved et af følgende punkter:
  • Indtagelse af ≥ 10 mg digoxin for voksne eller > 4 mg (> 0,1 mg/kg) hos børn
  • P-kalium > 5,5 mmol/L, hvor anden årsag til hyperkaliæmi kan udelukkes. Bemærk at hyperkaliæmi alene i kronisk forgiftning er IKKE en indikation for antidot
  • Alvorlige kardielle manifestationer, herunder arytmier (svær sinusbradykardi, II el III grads blok, der er behandlingsrefraktære for atropin, svære ventrikulære dysrytmier (VF, VT)) eller hjertesvigt
  • P-digoxin > 12 nmol/L (4 nmol/L hos børn) målt få timer efter indtagelsen

Overvej behandling ved hæmodynamisk instabilitet, hastigt progredierende forgiftning, kendt hjertesygdom eller nyreisufficiens.

Virkingsmekanisme: Antistof som kompleksbinder cirkulerende digoxin og diffunderer fra blodbanen ind i væskefasen (primært interstitielrum, men også det intracellulære rum), hvor yderligere frit digoxin bindes. Komplekset er farmakologisk inaktivt. Antidotet medfører at der opstår en koncentrationsgradient mellem serum og væv, og resulterer i en øget digoxin/antistof kompleksdannelse. Blokeringen af Na-K-ATPase (Na-K-pumpe) forårsaget af digoxin falder/ophører, hvilket medfører en transport af kalium fra det ekstracellulære rum ind i cellerne. Denne proces er relativt hurtig og kan forårsage dyk i P-kalium i forbindelse med behandling. Frit digoxin bindes med 100 gange større affinitet til DigiFab end til Na-K-ATPasen. I praksis er bindingen digoxin-DigiFab irreversibel (fraset ved nyreinsufficiens) og komplekset udskilles renalt.

KONTRAINDIKATIONER

Ved livstruende forgiftninger er der ingen absolutte kontraindikationer.

BRUGSVEJLEDNING

40 mg substans (sv.t. 1 hætteglas) binder ca. 0,5 mg digoxin.
Indholdet i hvert hætteglas opløses i 4 ml sterilt vand ved forsigtig blanding. Denne opløsning kan blandes op i et, for patienten, passende volumen natriumchlorid 9 mg/ml infusionsvæske.

Digoxinforgiftning:
Initial dosering:
Dosis gælder voksne og børn – med særlig opmærksomhed på risiko for volumen-overload i børn.  

Ved akutte forgiftninger gives 80 mg DigiFab (sv.t. 2 hætteglas) som infusion over 30 min; Dosis kan gives som bolus ved livstruende arytmier. Bemærk at initialdosis ikke bør overstige 80 mg (2 hætteglas), idet en større mængde blot elimineres renalt uden at danne kompleks med digoxin. Titrering efter initialdosis sker afhængigt af effekt, idet der ved utilstrækkelig klinisk effekt gives yderligere doser; 1 hætteglas ad gangen, som infusion over 30 min. Den totale nødvendige dosis er varierende, men oftest mellem 2-8 hætteglas.

Ved kroniske forgiftninger er 1-2 hætteglas oftest tilstrækkeligt til at neutralisere digoxin cirkulerende i det centrale kompartment og interstielrummet. Generelt bør man ikke ukritisk behandle på en forhøjet P-digoxin.
Da effekten af DigiFab i den kronisk forgiftede patient er omdiskuteret, bør der være betydende klinisk påvirkning af cirkulation og/eller hjerterytmen før antidotbehandling iværksættes. 

Behandlingsmål: Normalisering af symptomgivende ventrikulære arytmier og/eller bradyarytmier. Ofte er det ikke nødvendigt at give DigiFab dosis sv.t. binding af den fulde dosis digoxin som er indtaget.

Gentagen dosering:
Indikation for at gentage dosis er yderst sjælden; Kan forekomme i situationer, hvor første dosis ikke har virket, eller har haft utilstrækkelig effekt. Gentagne doser gives som 1 hætteglas ad gangen som infusion over 30 min. Der opnås bedre effekt af dette titrerede dosisregime fremfor at give flere hætteglas ad gangen som infusion over samme tidsrum.
Hvis der vurderes at være behov for gentagne doser DigiFab, bør totaldosis ikke overstige 20 hætteglas.

Tidligere anvendtes formler til at beregne den teoretisk dosis DigiFab nødvendig for, at kompleksbinde en given fraktion af digoxin. Disse formler baserede sig på at det fulde body-load af digoxin skulle fjernes, men da digoxin har et højt fordelingsvolumen og opkoncentreres intracellulært, findes kun en mindre fraktion af den totale mængde digoxin tilgængeligt for kompleksdannelse med DigiFab. Beregningsformlerne bør så vidt muligt ikke anvendes idet de giver anledning til at DigiFab dosis overestimeres i forhold til reelt behov.

Digitalisglycosider fra plante- og dyreriget:
Dosisregime som ved akut digoxinforgiftning ovenfor anvendes. Specificiteten overfor digitalisglykosider fra plante- og dyreriget er mindre end ved digoxin, og ofte er væsentlig større doser antidigitalis Fab fragment nødvendigt i tilfælde af forgiftning; 10-20 hætteglas. Dosisregime som ved akut digoxin forgiftning følges.

Stabilitet af DigiFab:
De anbefalede opbevaringsbetingelser er +2-8°C. Stabilitetsstudier understøtter at ikke-rekonstitueret DigiFab forbliver stabil og egnet til brug hvis hætteglas har været udsat for temperaturer mellem -20°C til +25°C i op til i alt 7 dage.
Eventuel mulighed for returnering af ikke-rekonstituerede DigiFab hætteglas skal aftales med speciallager samtidig med rekvirering.

MONITORERING

Klinisk:
Vurdér løbende opnåede behandlingsmål, samt tegn på rebound af forgiftningssymptomer pga redistribution af digoxin. Efter endt DigiFab infusion ses begyndende effekt efter ca. 20 min (range 0-60 min); Betydende klinisk effekt skal være tydelig indenfor 60 min, og fuld effekt opnås efter ca. 90 min (range 0,5-6 timer).
Biokemisk:
Kontrol af P-Kalium 2-4 timer efter endt infusion. Ved hyperkaliæmi normaliseres kalium indenfor 2-6 timer med et betydeligt fald initialt under DigiFab behandling. Den toksiske mekanisme ved digoxinforgiftning inkluderer at kalium akkumuleres ekstracellulært – den totale mængde kalium i organismen er ikke øget.
P-digoxin måling skal ikke udføres efter opstart af DigiFab; P-digoxin vil altid være forhøjet, hvis analysemetoden måler total digoxin, og ikke differentierer mellem frit digoxin og digoxin/DigiFab-kompleks. Eventuelt redistribution af frit digoxin fra intracellulært rum kan give anledning til stigning i P-digoxin koncentration efter 12-24 timer.

BIVIRKNINGER

Hypokalæmi, nedsat inotropi og arytmigennembrud. Allergiske reaktioner, inkl. anafylaktiske, forekommer sjældent.

ANDET

Taks, taxus baccata: I praksis viser data ikke entydigt gavnlig effekt og derfor bør antidigitalis Fab fragment ikke anvendes ved forgiftninger med Taks. Anvendelse har været omdiskuteret idet der pga strukturelle ligheder findes krydsreaktivitet i plasmakoncentrationsmålinger ved digoxin-immunoassays mellem digitalisglycosider og taxinalkaloider i taks.
Liljekonval, convallaria majalis: Convallatoxin interagerer med digoxin-immunoassays som kan benyttes til hurtig bestemmelse af alvorlige eksponeringer, men neutralisering af convallatoxin med antidigitalis Fab fragment er sandsynligvis ikke af terapeutisk fordel.



Redaktør